최근연구
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1. 구조 기반 설계에 따른 Raf Kinase의 저해제 설계 및 합성 : 항암제로서의 응용
Development of B-Raf Kinase inhibitors as anticancer agent : Structure-based Drug Desingn
많은 oncogene들은 변이 또는 과발현에 의해 과도하게 세포신호전달을 활성화시켜 통제불능의 세포 분열 및 증식을 유도하게 되고 반대로 tumor suppressor gene들의 경우 이러한 과도한 세포신호전달경로를 차단하여 세포 증식을 억제하게 된다. 이러한 복잡하고 다양한 세포 신호 전달은 주로 protein kinase라는 단백질에 의해 조절되게 되는데 암세포에서 과도하게 활성화되어 있는 protein kinase를 저해하여 종양세포의 성장 및 전이를 억제하는 방법이 근래에 가장 활발한 항암제 개발의 주류이다. RAS-RAF-MEK-ERK signaling pathway (ERK pathway)는 대표적인 mitogen-activated protein (MAP) kinases로서 세포외의 자극들에 반응하여 gene expression, mitosis, differentiation, and cell survival/apoptosis와 같은 다양한 세포 활성을 조절하게 되며, serine/threonine-specific protein kinase이다. 이중 Ras와 MEK을 연결하는 Raf kinase의 역할은 흑색종을 포함한 많은 carcinoma에서 발견되었다. B-Raf의 경우에는 그 돌연변이종이 대략 7% 정도의 종양에 관련하여 발견되며 각각 흑색종 (50 ~ 70 %), 난소암 (35 %), 갑상선암 (30 %), 직장암 (10 %)의 빈도를 보이는 것으로 얄려져 있다. 이 돌연변이 중에서 그 활성이 500배 증가된 돌연변이종 V600E는 bRaf활성화-돌연변이종의 85 %이상을 차지하여 단연 항암제 개발의 중요한 표적이 된다. 본 연구실에서는 이 돌연변이종의 설계를 Struc-ture-based drug discovery로 접근, 수종의 저해제를 연구하여 발표하였으며 독특한 Binding mode를 바탕으로 더 많은 화합물을 설계, 합성에 몰두하고 있다.
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2. 퇴행성 뇌질환 치료제로서 JNK 저해제 개발 연구.
: Fragment-based drug discovery (in-silico, and NMR-, X-ray based)
최근 퇴행성 뇌질환 치료제 개발은 증상의 완화로부터 신규 타겟 단백질 저해제 개발로 움직이는 이른바 패러다임의 전환이 이루어지고 있으며 이 중심에는 신경 세포들의 생사를 지배하는 세포내 신호전달계 단백질들이 있다. 특히 세포의 사멸을 조절하는 대표적인 세포 신호 전달계인 MAPK pathway 중 c-Jun N-ter-minal kinase (JNK) pathway는 많은 질병과 관련하여 표적으로서 검증이 이루어지고 있는데 특히 JNK3이형단백질 (isoform)은 10여 가지에 이르는 동 종류의 효소들과 달리 뇌조직에 그 분포가 집중되어 있어 신경 세포사멸과의 연관성이 많이 연구되어왔다. JNKs는 세포의 생존과 사멸에 조절하는 기전이 분명히 밝혀져 있어 그 이성체에 따라 다양한 질병 (염증 질환, 류마티스, 당뇨병, 암)치료제의 표적으로서 연구가 활발하다. 특히 JNK3의 경우 인간의 중추 신경계 (CNS)의 대뇌 피질 해마의 CA1, CA2부분에 위치한 피라미드 뉴런에 그 분포가 두드러지는데 여기서 신경세포의 사멸에 총체적인 역할을 하게 되고 그 기질인 c-Jun의 과발현, 그 인산화 정도, 그리고 JNK3의 과활성화가 신경세포의 영양요소 금단 (trophic factor withdrawal)과 아폽토시스를 일으키는 것으로 알려져 있다. 알쯔하이머병의 대표적 증상은 신경 세포내 베타아밀로이드의 침착, NFTs(neurofibrillary-ytangles: 신경섬유종)의 발생, 그로 인한 신경세포와 시냅스의 아폽토시스인데 그 침착으로 인한 신경세포의 괴사는 JNK3유전자가 제거된 쥐 (JNK3 KO mouse)에서는 상당히 약화됨을 보여준다. 이는 JNK3가 Ab의 합성 전구체인 APP (Amyloid Precursor Protein)를 인산화-활성화시킨다는 사실과 세포의 아폽토시스를 중개하는 c-Jun과 fas등을 활성화시킴으로써 뇌신경세포의 사멸에 분명한 역할을 하는 것으로 보여진다. 알쯔하이머 환자의 뇌세포에서 발견되는 JNK의 비정상적인 분포와 과활성화, JNK의 또 다른 기질인 Tau가 NFTs형성에 미치는 영향7 등을 고려할 때에도 JNK 신호전달계가 알쯔하이머병에서 일어나는 다발적 현상에서 주도적 역할을 하고 있는 것은 너무도 명확하다. 이에 본 연구팀은 선택적인 JNK3 저해제의 개발을 위해 Frag-ment-based ligand screening 방법을 도입, 활발히 연구중이다.